Эвиплера (Eviplera)

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.

Комбинированное противовирусное средство с фиксированной дозой активных компонентов.

RxList.com

Эмтрицитабин является (-)энантиомером тиоаналога цитидина, который отличается от других аналогов цитидина наличием фтора в положении 5 пиримидинового ядра. Молекулярная масса 247,24. Кристаллический порошок от белого до не совсем белого цвета, растворимость в воде при 25 °C — 112 мг/мл.

Рилпивирин применяется в виде гидрохлорида. Молекулярная масса 402,88. Рилпивирина гидрохлорид представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, практически нерастворимый в воде в широком диапазоне значений pH.

Тенофовир применяется в виде дизопроксила фумарата. Молекулярная масса 635,52. Тенофовира дизопроксила фумарат представляет собой кристаллический порошок от белого до не совсем белого цвета, растворимость в воде при 25 °C — 13,4 мг/мл.

Фармакодинамика

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир — ациклический нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) — аналог АМФ. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и вируса гепатита В.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к прекращению синтеза цепи вирусной ДНК.

Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данные о их токсичности в отношении митохондрий отсутствуют. Рилпивирин не ингибирует клеточную α- и β-ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ-ДНК-полимеразу.

Противовирусная активность in vitro

Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС₅₀) эмтрицитабина были в диапазоне 0,0013–0,64 мкмоля. Эмтрицитабин проявлял противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ 0,007–0,075 мкмоля), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС₅₀ 0,007–1,5 мкмоля).

В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Рилпивирин проявлял активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС₅₀ ВИЧ-1/IIIB 0,73 нмоля (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС₅₀ в диапазоне 2,51–10,83 нмоля (920–3970 нг/мл), при отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.

Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС₅₀ в диапазоне 0,07–1,01 нмоля (0,03–0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС₅₀ в диапазоне 2,88–8,45 нмоля (1,06–3,1 нг/мл).

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС₅₀ тенофовира были в диапазоне 0,04–8,5 мкмоля.

Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ 0,5–2,2 мкмоля), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC₅₀ 1,6–5,5 мкмоля).

В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Резистентность

Клеточная культура. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне К70Е обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабинрезистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим ЛС, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, К101Е, V108I, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир могут влиять следующие мутации: K65R, К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти связанные с резистентностью мутации должны учитываться только при использовании комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Такие связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне применения комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должно проводиться исследование генотипической резистентности.

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований 3-й фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V901, К101Е, E138K/Q, Y181C, V189I и H221Y. Однако наличие таких мутаций, как V901 и V189I, не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3 пациентов во время терапии были выявлены мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, К70Е, M184V/I и К219Е.

Перекрестная резистентность

При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развитие перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.

Резистентность на клеточной культуре. Эмтрицитабин. Резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Штаммы вирусов с замещениями, обусловливающими снижение чувствительности к ставудину, и мутациями резистентности к аналогам зидовудина — тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Рилпивирин. В группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне обратной транскриптазы, включая наиболее распространенные K103N- и Y181C-мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были К101Р и Y181V/I.

Тенофовир. Мутации в кодонах K65R и К70Е вызывают снижение чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру при сохранении чувствительности к зидовудину.

У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1, включая M41L или L210W, к аналогам зидовудина — тимидина — отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.

Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией и мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований 3-й фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину, 29 — к рилпивирину и 2 — к тенофовиру соответственно. Среди этих больных 37 были устойчивы к ламивудину, 28 — к этравирину, 26 — к эфавирензу и 12 — к невирапину. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности к абакавиру и/или диданозину.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биоэквивалентность комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир в виде одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды у здоровых добровольцев.

Прием комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир вместе с легким приемом пищи (390 ккал, 12 г жира) или со стандартным приемом пищи (540 ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. С_max и AUC рилпивирина увеличивались на 34 и 9% при применении с легким приемом пищи и на 26 и 16% при применении со стандартным приемом пищи соответственно. С_max и AUC тенофовира увеличивались на 12 и 28% при применении с легким приемом пищи и на 32 и 38% при применении со стандартным приемом пищи соответственно. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи. После перорального приема комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир вместе с пищей эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в ЖКТ, T_max составляло 2,5 ч.

C_max тенофовира в плазме наблюдается в течение 2 ч, а рилпивирина — обычно достигается в течение 4–5 ч. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.

Для оптимального уровня абсорбции комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должна приниматься вместе с пищей.

Распределение

После в/в введения V_d отдельных компонентов комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир — эмтрицитабина и тенофовира — примерно составил 1400 и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02–200 мкг/мл.

In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7%, в основном за счет связи с альбуминами. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира 0,01–25 мкг/мл.

Метаболизм

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (примерно 9% дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома Р450 (CYP3A). In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует УДФ-ГТ (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Выведение

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. T_1/2 после перорального применения эмтрицитабина составлял примерно 10 ч.

Конечный T_1/2 рилпивирина составлял примерно 45 ч. После применения однократной пероральной дозы ¹⁴С рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в количестве 85 и 6,1% соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1% дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 (hOAT1). Примерно 70–80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после в/в применения. Кажущийся клиренс тенофовира составляет в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает СКФ. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема T_1/2 составляет в среднем 12–18 ч.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).

Пол. Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса. Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.

Дети. В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 4 мес до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетические параметры рилпивирина и тенофовира у детей и подростков в настоящее время изучаются. В связи с недостаточностью клинических данных рекомендации по дозированию у детей не могут быть предоставлены.

Нарушение функции почек. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, и их плазменные концентрации увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек. Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Рилпивирин в незначительной степени выводится почками. В этой связи не ожидается, что нарушение функции почек окажет влияние на выведение рилпивирина. Так как рилпивирин в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то не ожидается его значительного выведения при проведении гемодиализа или перитонеального диализа. Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приема комбинации эмтрицитабин + рилпиварин + тенофовир 1 раз в день пациентами с нарушением функции почек легкой степени (Cl креатинина 50–80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов комбинации эмтрицитабин + рилпиварин + тенофовир — эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому комбинация эмтрицитабин + рилпиварин + тенофовир должна использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (Cl креатинина <50 мл/мин). Данной группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира, что неосуществимо при использовании данной комбинации.

Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ-неинфицированным пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным клиренсом креатинина (нормальная функция почек при Cl креатинина >80 мл/мин, нарушение функции почек легкой степени при Cl креатинина 50–79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при Cl креатинина 30–49 мл/мин и нарушение функции почек тяжелой степени при Cl креатинина 10–29 мл/мин).

Средняя экспозиция (разброс значений отношения максимальных концентраций, коэффициент вариации, V_σ, %) эмтрицитабина повышалась с 12 (25%) мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%), 25 (23%) и 34 (6%) мкг·ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Средняя экспозиция (V_σ, %) тенофовира повышалась с 2185 (12%) мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%), 6009 (42%) и 15985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 ч до 53 мкг·ч/мл (19%) у эмтрицитабина и в течение 48 ч до 42857 нг·ч/мл (29%) у тенофовира.

Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или терминальной стадии концентрация рилпивирина в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, но ее следует с осторожностью назначать этой группе пациентов. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не изучалась у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому ее противопоказано применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.

Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и на 5% выше у больных с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного несвязанного рилпивирина значимо повышается при печеночной недостаточности средней степени.

Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ-инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд-Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих больных. Средние значения (V_σ, %) C_max и AUC_o-∞ тенофовира составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг·ч/мл соответственно у пациентов с нормальной функцией печени в сравнении с 289 (46%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг·ч/мл у больных с печеночной недостаточностью средней степени и 305 (24,8%) нгч /мл и 2740 (44%) нг·ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или гепатита С. В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом В были схожими с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или С, не оказывает значимое влияние на уровень воздействия рилпивирина.

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита 1-го типа (ВИЧ-1), в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100000 копий/мл.

Повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину, детский возраст до 18 лет, нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин), нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью), период грудного вскармливания, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Одновременное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир со следующими ЛС:

- содержащие монокомпоненты указанной выше комбинации;

- ННИОТ;

- противосудорожные — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

- противотуберкулезные — рифабутин, рифампицин, рифапентин;

- ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;

- ГКС системного действия — дексаметазон (при приеме более чем одной дозы);

- на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);

- диданозин;

- аналоги цитидина (ламивудин);

- адефовира дипивоксил;

- обладающими нефротоксичностью (аминогликозиды, амфотерицин В) или оказывающими нефротоксическое действие (фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (в т.ч. алдеслейкин), или вскоре после их отмены.

Нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью), возраст старше 65 лет, нарушение функции почек (Cl креатинина 50–80 мл/мин), одновременное применение с ЛС, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов, антацидами (например магния или алюминия гидроксид, кальция карбонат), ингибиторами изоферментов Р450, субстратами P-gp (дигоксин, метформин, дабигатрана этексилат).

Категория действия на плод по FDA — B.

Не имеется клинических данных об использовании комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир у беременных женщин. Однако умеренное количество данных (300–1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденных пороков развития плода или неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Исследования у животных показали отсутствие репродуктивной токсичности (при использовании компонентов комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир), а также небольшое количество случаев проникновения рилпивирина через плаценту. Неизвестно, проникает ли рилпивирин через плаценту у беременных женщин. При использовании рилпивирина у крыс и кроликов не наблюдалось признаков тератогенности.

Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна использоваться во время беременности за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения матери превышает возможный риск для плода.

Лактация. Было показано, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется. Не имеется достаточных данных о влиянии компонентов комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир на новорожденных/детей. Поэтому комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна использоваться женщинами во время грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (7%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих ЛС, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными ЛС.

Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактатацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.

Отмена комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.

Побочные реакции комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Эмтрицитабин: часто — нейтропения, нечасто — анемия¹.

Рилпивирина гидрохлорид: часто — снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы

Эмтрицитабин: часто — аллергические реакции.

Рилпивирина гидрохлорид: нечасто — воспалительный синдром восстановления иммунитета.

Со стороны обмена веществ и питания

Эмтрицитабин: часто — гипергликемия, гипетриглицеридемия.

Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации ЛПНП (натощак); часто — снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — гипофосфатемия²; нечасто — гипокалиемия²; редко — лактатацидоз.

Нарушение психики

Эмтрицитабин: часто — бессонница, необычные сновидения.

Рилпивирина гидрохлорид: часто — депрессия, бессонница, необычные сновидения, нарушение сна, подавленное настроение.

Со стороны нервной системы

Эмтрицитабин: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — головная боль; часто — головокружение, сонливость.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — головокружение; часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ

Эмтрицитабин: очень часто — диарея, тошнота; часто — повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы, повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия.

Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — тошнота, повышение активности панкреатической амилазы; часто — боль в животе, рвота, повышение активности липазы, дискомфорт в животе, сухость во рту.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — боль в животе, вздутие живота, метеоризм; нечасто — панкреатит.