C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз, МКБ-10

Хронические лейкозы

Хронический миелолейкоз

Эпидемиология, этиологические факторы, патогенез

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — распространенный вид лейкоза, на его долю приходится около 20% всех лейкозов. В странах Европы и Северной Америки ХМЛ занимает третье место по частоте после острых лейкозов и хронического лимфолейкоза, в азиатских странах, где заболеваемость хроническим лимфолейкозом очень низкая, ХМЛ стоит на втором месте. Ежегодная заболеваемость составляет 1–1,5 на 100 тыс. населения и практически не меняется на протяжении последних 50 лет.

ХМЛ встречается во всех возрастных группах, чаще между 30 и 60 годами. У детей типичный ХМЛ очень редок, он составляет не более 1–2% среди всех детских лейкозов. Среди заболевших имеется незначительное преобладание мужчин — 55–60%.

Специальные факторы, предрасполагающие к возникновению ХМЛ, неизвестны. Тем не менее достоверно более высокая частота развития заболевания у перенесших атомную бомбардировку в городах Хиросима и Нагасаки и у лиц, получавших лучевую терапию по поводу спондилита, показывает, что ионизирующая радиация может способствовать заболеванию.

Отмечено также достоверное увеличение частоты ХМЛ у лиц, работа которых связана с использованием бензола.

Показан достоверно более быстрый переход заболевания в терминальную стадию и более короткая продолжительность жизни у курильщиков, больных ХМЛ, что свидетельствует о возможной роли курения в появлении добавочных хромосомных аберраций, наличие которых характерно для терминальной стадии заболевания.

Не имеется конкордантности в заболеваемости однояйцевых близнецов, что свидетельствует об отсутствии наследственной предрасположенности.

ХМЛ — первый из описанных лейкозов. В 1845 г. английский врач D. Craige впервые описал больного с увеличенной селезенкой и большим количеством “гнойных телец” в крови. В этом же году R. Virchov опубликовал подробное гистологическое описание заболевания, связав воедино изменения крови и внутренних органов, и назвал его “селезеночной лейкемией”.

ХМЛ — первое онкологическое заболевание, при котором у человека были обнаружены специфические хромосомные изменения. В 1960 г. два американских цитогенетика из г. Филадельфия P. Nowell и D. Hungerford обнаружили, что у всех исследованных больных ХМЛ имеется один и тот же хромосомный маркер, который они назвали “филадельфийской хромосомой”, или Ph-хромосомой.

В 1973 г. известный американский цитогенетик J. Rowley показала, что у всех исследованных больных обнаруживается реципрокная транслокация (взаимный обмен частью генетического материала) между хромосомами 9 и 22, t(9;22)(q34;q11), в результате которой и появляется Ph-хромосома — хромосома 22 с укороченным длинным плечом.

Заболевание возникает в результате соматической мутации в стволовой гемопоэтической клетке, что доказывается обнаружением Ph-хромосомы в предшественниках нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов, макрофагов, эритробластов, мегакариоцитов, В-лимфоцитов при ее отсутствии в фибробластах костного мозга и кожи.

Молекулярными исследованиями и результатами культивирования костного мозга больных ХМЛ доказано, что у всех больных одновременно сосуществуют Ph-позитивные и Ph-негативные, т.е. нормальные, стволовые клетки, в то время как исследование зрелых клеток костного мозга и крови позволяет обнаружить только Ph-позитивные клетки. Это показывает, что Ph-позитивные клетки имеют преимущества в пролиферативной активности и подавляют продуктивную способность нормальных Ph-негативных стволовых клеток.

В настоящее время в основных чертах расшифрован патогенез ХМЛ и механизм постепенного вытеснения нормального кроветворения патологическим клоном клеток.

На длинном плече хромосомы 9 расположен ген ABL, кодирующий образование белка р145^ABL, который играет важную роль в регуляции нормального клеточного цикла. Домен SH1 этого белка имеет функцию тирозин-киназы. Физиологическое действие ABL-тирозин-киназы заключается в связывании с АТФ и в последующем переносе фосфата от АТФ к тирозину соответствующих белков — фосфорилирование, которое является внутриклеточным механизмом передачи сигналов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки. Соединение ABL-тирозин-киназы с АТФ происходит путем встраивания АТФ в строго определенное место молекулы ABL-тирозин-киназы, называемое АТФ-карманом. Домены SH2 и SH3 белка р145^ABL позволяют осуществлять взаимодействие с другими белками, в частности с интегрином и актином, благодаря чему клетка получает сигналы от микроокружения. За счет внутримолекулярных связей домен SH3 осуществляет функцию естественнного блокатора активности тирозин-киназы в нормальных условиях, его удаление из клетки или перемещение в другую позицию вызывает активацию тирозин-киназы.

При t(9;22) )(q34;q11) часть гена ABL оказывается перемещенной с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в локус расположения гена BCR. В нормальных клетках ген BCR кодирует образование белка р160^BCR. Этот белок содержит несколько важных участков, вовлеченных в патогенез ХМЛ. В одном из доменов располагается участвующая в клеточном цикле серин-треонин-киназа. Активация этого фермента в конечном итоге ведет к активации факторов транскрипции, определяющих пролиферативную активность клетки. Кроме того, активация серин-треонин-киназы вызывает аутофосфорилирование некоторых молекул тирозина белка р160^BCR. Другие домены белка р160^BCR регулируют функциональную активность ряда белков, играющих основную роль в процессах пролиферации, дифференцировки и построения цитоскелета.

В результате t(9;22)(q34;q11) образуется слитный ген BCR/ABL, кодирующий продукцию белка р210^BCR/ABL . ABL — тирозин-киназа этого белка оказывается постоянно активированной в связи с отменой физиологической супрессии фермента при перемещении его домена SH3 в результате транслокации. Это ведет к активации серин-треонин-киназы белка BCR, результатом чего является резкое усиление фосфорилирования тирозина этого белка. Фосфорилирование тирозина приводит к последовательной активации ряда клеточных белков, что в конечном итоге через активацию генов семейства RAS, RAF и систему митоген-активных протеин-киназ передает сигнал пролиферации к ядру клетки.

Активация сигнального пути пролиферации активирует ряд других генов, в частности, MYC и генов семейства BCL-XL, что в конечном итоге приводит к снижению зависимости пролиферативной активности клеток — носителей гена BCR/ABL от регулирующего влияния ростовых факторов. Это ведет к увеличению их пролиферации, уменьшает их адгезию к строме костного мозга и снижает чувствительность к сигналам апоптоза.

Преимущества в пролиферативной активности, которые в результате этих изменений приобретают патологический клон, приводят к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения и вытеснению нормального гемопоэза, а уменьшение адгезии — к характерной для ХМЛ циркуляции незрелых элементов гемопоэза, в т.ч. клеток-предшественников с появлением очагов экстрамедуллярного гемопоэза в селезенке, а позднее и в печени. Снижение чувствительности патологических клеток к сигналам апоптоза может играть роль не только в увеличении массы опухоли, но благодаря выживанию клеток с добавочными мутациями — и в эволюции болезни в более продвинутую стадию.

Цитогенетический анализ выявляет Ph-хромосому— t(9;22)(q34;q11) у 95% больных ХМЛ. В остальных случаях имеются либо сложные транслокации с участием 9, 22 и еще одной или более хромосом, либо так называемая маскированная транслокация — обмен меньшими, чем при стандартной, участками хромосом 9 и 22. Наличие слитного гена BCR/ABL в этих случаях позволяют выявить методы FISH или RT-PCR. В настоящее время признается, что типичного ХМЛ без химерного гена BCR/ABL не существует.

В тех случаях, когда характерных цитогенетических изменений не удается обнаружить, речь идет о других заболеваниях, похожих на ХМЛ по клиническим проявлениям (спленомегалия) и картине крови (гиперлейкоцитоз, нейтрофилез). Чаще всего это хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), который относится к миелодиспластическим синдромам и при котором всегда имеется повышенное количество моноцитов в крови и костном мозге. При ХММЛ у многих больных имеются транслокации с участием хромосомы 5 — t(5;7), t(5;10), t(5;12), при которых образуются слитные гены, вовлекающие расположенный на хромосоме 5 ген PDGFβR (ген бета рецептора ростового фактора, продуцируемого тромбоцитами, platelet-derived growth factor receptor beta), также имеющий домен с функцией тирозин-киназы, активирующейся при транслокации, чем обусловлен нередко значительный лейкоцитоз.

Похожим на ХМЛ по уровню лейкоцитоза и гепато-спленомегалии является и так называемый хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ) — редкое заболевание (всего описано не более 100 случаев), при котром в отличие от ХМЛ в крови даже при высоком лейкоцитозе обычно имеется очень небольшое количество незрелых элементов миелоидного ряда. Специфических хромосомных изменений при ХНЛ не известно. Ранее к этой форме относили ХМЛ с тем вариантом t(9;22), когда точка разрыва гена BCR расположена дальше от центромеры хромосомы, чем при типичном варианте слитного гена BCR/ABL, в результате чего кодируется продукция белка не р210, а р230. В настоящее время все эти случаи относят к ХМЛ.

Клиническое течение ХМЛ

В течении ХМЛ можно выделить 3 стадии — хроническую, продвинутую, или стадию акселерации, и острую, или терминальную. Продолжительность этих стадий у разных больных различна, болезнь может быть впервые диагностирована в любой из них.

Хроническая стадия характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом — 15–20·10⁹/л в начале заболевания, иногда до 500 — 900·10⁹/л и более при развернутой клинической картине. Одновременно с лейкоцитозом в крови появляются незрелые гранулоциты — миелоциты, метамиелоциты, иногда промиелоциты и даже единичные бластные клетки. Характерным является увеличение количества базофилов до 5–10% и нередко одновременно эозинофилов — “эозинофильно-базофильная ассоциация”. В большинстве случаев отмечается увеличение количества тромбоцитов. Костный мозг гиперклеточный с большим количеством молодых гранулоцитов. Характерно резкое снижение уровня щелочной фосфатазы нейтрофилов крови и костного мозга.

В начале заболевание может протекать почти бессимптомно, через несколько месяцев при осмотре больного обнаруживается увеличение размеров селезенки, которая без лечения, постепенно увеличиваясь, иногда достигает огромных размеров. В этих случаях в ней часто образуются инфаркты, которые в момент возникновения сопровождаются сильными болями. При выраженной спленомегалии может быть увеличенной и печень.

Без лечения больные постепенно теряют вес, нарастают признаки дистрофии тканей, появляется анемия, и через 1,5–2 г. даже больной молодого возраста нередко становится инвалидом. Хроническая стадия без лечения продолжается 2–2,5 г.

Основным признаком перехода заболевания в стадию акселерации является изменение картины крови, отражающее снижение чувствительности к терапии — склонность к увеличению количества лейкоцитов при прежних дозах лечебных препаратов, нарастание числа незрелых гранулоцитов — промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, суммарное число которых нередко начинает превышать число зрелых элементов, чего никогда не бывает в хронической стадии болезни. У некоторых больных отмечается значительное увеличение процента базофилов.

Иногда отмечаются короткие “немотивированные” подъемы температуры, нарастает слабость.

Существуют международно принятые признаки стадии акселерации, причем достаточно наличия одного из них:

1) обнаружение помимо t(9;22) других хромосомных аберраций;

2) 10–19% и более бластных клеток в крови;

3) 20% и более базофилов в крови;

4) менее 100·10⁹/л тромбоцитов в крови, не обусловленное терапией;

5) увеличение размеров селезенки и числа лейкоцитов, не чувствительные к проводимой терапии.

Стадия акселерации без лечения обычно продолжается 4–5 мес, при лечении может удлиняться до 1–1,5 лет.

Терминальная стадия у 80–85% больных характеризуется развитием бластного криза — появлением в крови и костном мозге 30–60–90% бластных клеток. Число лейкоцитов при этом может и не увеличиться по сравнению с предыдущей стадией. Как правило, в этой стадии развивается не отмечавшаяся на предыдущих этапах болезни анемия, очень часто одновременно и тромбоцитопения. У подавляющего большинства больных в этой стадии имеются жалобы на повышение температуры тела, ноющие боли в костях, ознобы, быстрое увеличение размеров селезенки.

Наиболее часто диагностируется миелобластный вариант бластного криза, реже — лимфобластный или бластный криз из лимфоидных клеток-предшественников.

У 10–15% больных переход в терминальную стадию характеризуется не бластным кризом, а появлением локальных экстрамедуллярных бластных инфильтратов в лимфатических узлах, костях, коже (лейкемиды), легочной ткани или ЦНС с картиной нейролейкемии.

В подавляющем числе наблюдений цитогенетический анализ в этой стадии помимо Ph-хромосомы обнаруживает добавочные хромосомные аберрации, чаще всего трисомию хромосомы 8, inv17 или комплексные хромосомные аберрации.

Продолжительность этой стадии болезни до недавнего времени даже при лечении, как правило, не превышала полугода.

Лечение

В настоящее время общеприняты следующие критерии эффективности терапии ХМЛ:

Полная гематологическая ремиссия — число лейкоцитов не превышает 10,0·10⁹/л, лейкоцитарная формула нормальная, число тромбоцитов — не выше 450·10⁹/л, симптомы болезни отсутствуют.

Частичная гематологическая ремиссия — число лейкоцитов не превышает 10,0·10⁹/л, но в крови обнаруживаются незрелые гранулоциты или остается увеличенной селезенка или имеется тромбоцитоз, но эти признаки по величине не должны составлять более 50% от исходных.

Цитогенетический ответ

Полная цитогенетическая ремиссия — в крови и костном мозге цитогенетическими методами, в т.ч. методом FISH не удается обнаружить Ph-позитивных клеток.

Частичная цитогенетическая ремиссия — удается обнаружить от 1 до 34% Ph-позитивных клеток.

Большой цитогенетический ответ — сумма полных и частичных цитогенетических ремиссий.

Минимальный цитогенетический ответ — обнаруживается от 35 до 95% Ph-позитивных клеток.

Отсутствие цитогенетического ответа — все исследованные клетки крови и костного мозга являются Ph-позитивными.

На протяжении полувека лечение ХМЛ прошло несколько этапов. Началом современной терапии считается 1953 г., когда в клинической практике появился бусульфан, производное дисульфоновой кислоты алкилирующего действия. Бусульфан оставался лучшим и практически единственным средством лечения ХМЛ в течение 40 лет. Он ознаменовал эпоху в терапии ХМЛ, не столь значительно увеличив продолжительность жизни больных, но позволив на протяжении всей хронической стадии контролировать количество лейкоцитов и размеры селезенки и обеспечить больным сохранение соматической компенсации и трудоспособности.

Применение бусульфана уменьшало размеры опухолевого клона, но он оставался доминирующим в гемопоэзе. Даже в периоде полного клинического благополучия и гематологической ремиссии во всех гемопоэтических клетках обнаруживался химерный ген BCR/ABL и, как правило, в течение 4–5 лет, наступал переход заболевания в следующую стадию с неизбежным фатальным исходом.

С 1966 г. стали появляться первые сообщения об успешном лечении ХМЛ гидроксикарбамидом, который является ингибитором рибонуклеотидазы, фермента, необходимого для синтеза ДНК. В 1993 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования по сравнению эффективности бусульфана и гидроксикарбамида в хронической стадии ХМЛ. Оно показало явные преимущества гидроксикарбамида: медиана выживаемости в группе леченных гидроксикарбамидом составила 56 мес, достоверно превысив медиану выживаемости в группе больных, получавших бусульфан — 44 мес (р=0,01). Увеличение продолжительности жизни было достигнуто за счет удлинения хронической стадии болезни, которая при лечении бусульфаном составила 37 мес, гидроксикарбамидом — 47 мес. Это исследование и последовавшие за ним работы, подтвердившие преимущества гидроксикарбамида, определили полный отказ от бусульфана и повсеместный переход на терапию гидроксикарбамидом.

Не являясь алкилирующим агентом, гидроксикарбамид обладает значительно менее выраженным мутагенным действием, чем бусульфан. Кроме того, даже при длительном применении он не вызывает тех осложнений, которые часто развиваются при длительной терапии бусульфаном — аменорея и аспермия, меланодермия, фиброз костного мозга и легочной ткани.

Гидроксикарбамид назначается по 40–50 мг/кг/сут. Хорошо переносится. При снижении количества лейкоцитов до 10·10⁹/л назначается поддерживающая доза — в зависимости от колебаний лейкоцитоза от 500 мг (1 капс.) до 1500–2000 мг (3–4 капс.) в сутки. Для предотвращения урикемии при высоком лейкоцитозе за 1–2 дня до начала цитостатической терапии и на протяжении лечения до нормализации количества лейкоцитов следует назначать ингибитор образования мочевой кислоты аллопуринол по 600–800 мг в сутки в 2–3 приема.

В 1984 г. Международной группой по изучению прогноза при ХМЛ была составлена прогностическая модель течения заболевания, которая учитывала возраст больного, исходные размеры селезенки, число тромбоцитов и число бластных клеток в крови, т.к. эти параметры имеют наибольшее прогностическое значение при лечении бусульфаном и гидроксикарбамидом. Эта модель получила название прогностического индекса Sokal. Она выглядит следующим образом:

Sokal индекс = экспонента (2,718)·{0,0116 (возраст минус 43,4) + 0,0345 (размер селезенки минус 7,51) + 0,188 [(число тромбоцитов деленное на 700) минус 0,563] + 0,0887 (число бластов в крови —2,10)}

Для получения ответа экспонента должна быть возведена в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.

При индексе 0,8 и меньше прогноз благоприятный, медиана продолжительности жизни для больных этой группы составляет 60 мес. При индексе 0,9–1,1 прогноз промежуточный, медиана выживаемости равна 45–48 мес. При индексе 1,2 и больше прогноз неблагоприятен, медиана выживаемости равна 32 мес.

Модель Sokal используется в большинстве научных исследований.

Для практических целей американские гематологи H. Kantarjian и соав. предложили более простую модель стадирования и прогноза течения ХМЛ.

Согласно этой модели, в качестве неблагоприятных прогностических признаков в момент установления диагноза считаются:

1) возраст больного 60 лет и старше;

2) число бластных клеток в крови более 3% и выше или в костном мозге 5% и выше;

3) число базофилов в крови 7% и выше или в костном мозге 3% и выше;

4) число тромбоцитов 700·10⁹/л и выше.

Если в момент установления диагноза ХМЛ эти признаки отсутствуют или имеется лишь один из них, стадия заболевания определяется как 1, а прогноз считается благоприятным. При наличии двух указанных признаков устанавливается 2 стадия заболевания, прогноз расценивается как промежуточный. При обнаружении в момент установления диагноза трех и более неблагоприятных признаков диагностируется 3 стадия заболевания, прогноз считается неблагоприятным. Стадия акселерации рассматривается как 4, при которой прогноз всегда неблагоприятен. При диагностировании заболевания в терминальной стадии прогноз крайне неблагоприятный.

С 1986 г. в терапии ХМЛ основным средством стал интерферон альфа. Было показано, что при лечении больных в хронической стадии ХМЛ интерфероном альфа удается получить гематологические ремиссии у большинства из них и что почти у половины больных уменьшается процент Ph-позитивных клеток, чего практически никогда не отмечалось при лечении бусульфаном и гидроксикарбамидом. В дальнейшем эти данные были многократно подтверждены.

Было установлено, что при лечении интерфероном альфа без добавления цитостатических средств полную гематологическую ремиссию удается получить у 80% больных, а цитогенетический ответ — почти у 60%. У 35–38% больных достигается большой цитогенетический ответ.

Семь рандомизированных исследований, проведенных в разных странах и включивших суммарно более 2000 больных в хронической стадии ХМЛ, показали достоверное увеличение продолжительности жизни при лечении интерфероном альфа: медиана выживаемости при лечении бусульфаном или гидроксикарбамидом составляла 41–56 мес, интерфероном альфа — 61–72 мес. Было показано, что 5-летняя выживаемость достигает 100% в группе больных с полной цитогенетической ремиссией и 92% — в группе с частичной. Даже у больных с малым цитогенетическим ответом 5-летняя выживаемость составила 59%.

Механизм действия интерферона альфа до конца не ясен, однако, установлено, что при лечении ХМЛ интерфероном альфа происходит восстановление адгезии клеток к строме костного мозга, ингибирование клеточной пролиферации и увеличение активности натуральных киллеров.

Интерферон альфа (интерферон альфа–2а, интерферон альфа–2б) имеет ряд побочных проявлений. После первых введений препарата у большинства больных отмечается подъем температуры тела, нередко очень значительный (до 39–40 °C), сопровождающийся миалгиями и артралгиями. Для купирования подъема температуры применяется парацетамол за 30 мин до инъекции интерферона альфа. При продолжении лечения все указанные симптомы постепенно исчезают. Для уменьшения выраженности гриппоподобного синдрома рекомендуется начинать лечение с дозы 1 млн МЕ в сутки. Через неделю увеличить дозу до 3 млн МЕ в сутки, затем до 3 млн МЕ/м² в сутки и лишь затем при отсутствии подъемов температуры назначать полную лечебную дозу, которая при ХМЛ составляет 5 млн МЕ/м²/сут.

Более редко встречаются другие побочные явления. У части больных наблюдается снижение количества не только лейкоцитов, но и тромбоцитов, иногда сопровождающееся симптомами геморрагического диатеза, реже развивается анемия. При резкой лейкопении или тромбоцитопении делаются короткие перерывы в терапии до восстановления показателей крови, а в дальнейшем назначается максимально переносимая без указанных побочных явлений доза. При многомесячном лечении у 10–20% больных отмечается снижение веса, анорексия, бессонница, чувство постоянной усталости, головная боль, алопеция. Изредка наблюдаются накопление выпота в плевральных полостях, неврологические расстройства. У пожилых больных может развиваться угнетенное настроение вплоть до тяжелой депрессии с суицидальными действиями.

При развитии побочных явлений доза интерферона альфа уменьшается. При анорексии, плевральном и перикардиальном выпоте, развитии неврологических расстройств, падении давления, депрессии интерферон альфа должен быть отменен.

Лечение интерфероном альфа начинают после снижения количества лейкоцитов с помощью гидроксикарбамида до 20·10⁹/л или менее, назначение интерферона альфа при более высоких цифрах лейкоцитов приводит к особенно резко выраженным побочным явлениям. Лечение интерфероном альфа можно сочетать с назначением гидроксикарбамида при повышении количества лейкоцитов.

У части больных даже при длительном лечении интерфероном альфа не удается получить цитогенетического ответа. Кроме того, несмотря на возможность у ряда больных благодаря хорошей переносимости и отсутствию миелосупрессии практически постоянно применять оптимальную терапевтическую дозу (5 млн MЕ/м² ежедневно), у большинства из них с течением времени наблюдается постепенное ухудшение достигнутых цитогенетических результатов. Нет данных, доказывающих возможность излечения заболевания с помощью интерферона альфа, т.к. практически у всех больных даже при полной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии с помощью полимеразной цепной реакции удается обнаружить клон BCR/ABL-позитивных клеток.

В 1993 г. французские авторы предложили для терапии ХМЛ сочетание интерферона альфа с малыми дозами цитарабина (20 мг/м²/сут в течение 10 дней каждого месяца). Основанием для использования цитарабина послужили данные о том, что цитарабин в культуре даже в очень малых концентрациях подавляет Ph-позитивные клетки в значительно большей степени, чем нормальные гранулоцитарные предшественники.

Рандомизированное исследование, включавшее 646 больных в хронической стадии ХМЛ, показало преимущества комбинированной терапии: медиана выживаемости в группе леченных только интерфероном альфа составила 65 мес, при сочетании интерферона альфа с малыми дозами цитарабина — 83 мес. Эти данные были подтверждены другими публикациями. Сочетание интерферона альфа с малыми дозами цитарабина стало методом выбора в терапии ХМЛ.

У подавляющего числа больных гематологическую ремиссию при такой терапии удается получить через 3–6 мес, цитогенетический ответ — через 12–24 мес. Если после 24 мес терапии нет хотя бы минимального цитогенетического ответа, по всей вероятности, он при данной терапии недостижим. Часть авторов считают, что в этих случаях терапию интерфероном альфа следует прекратить, другие при хорошей переносимости ее продолжают, поскольку показано увеличение продолжительности жизни при лечении интерфероном альфа даже при отсутствии цитогенетического ответа.

Терапия сочетанием интерферона альфа и цитостатических средств позволила значительно увеличить продолжительность жизни при ХМЛ — медиана выживаемости составляет 83–89 мес, 5-летняя выживаемость — 63–75%, 10-летняя, ранее едва достигавшая 5%, теперь составляет 40%, а у больных с полным цитогенетическим ответом — 80%.

Лечение интерфероном альфа настолько существенно изменило выживаемость больных ХМЛ, что международная группа экспертов пришла к выводу о невозможности достоверного выделения прогностических групп на основании старых прогностических моделей. В 1998 г. J. Hasford и соавт. предложили новую прогностическую модель, получившую название Европейской:

[0,6666 х индекс возраста (0 при возрасте менее 50 и 1 при более старшем) + 0,0420 х размеры селезенки (в сантиметрах ниже края реберной дуги) + 0,0584 х % бластных клеток в крови + 0,0413 х % эозинофилов в крови + 0,2039 х индес базофилов (0 при числе базофилов менее 3%, 1 при большем количестве) + 1,0956 х индес тромбоцитов (0 при их числе менее 1500·10⁹/л, 1 при большем числе)] х 1000

При индексе в момент установления диагноза менее 780 пациент относится к группе благоприятного прогноза, при индексе от 780 до 1480 — к группе промежуточного, при индексе более 1480 — к группе неблагоприятного.

В группе благоприятного прогноза медиана выживаемости при терапии интерфероном альфа равна 98 мес, а 5-летняя выживаемость 76%, в группе промежуточного — 65 мес и 55%, в группе неблагоприятного — 42 мес и 25% соответственно. Ценность этой модели доказана практически полным совпадением расчетных и истинных результатов во многих исследованиях.

С 2001 г. началась новая эра в терапии ХМЛ — в клинической практике появился препарат иматиниб. Он создан в результате многолетней работы американского ученого Brian Druker из Dana Farber Cancer Institute в г. Бостоне. Иматиниб является производным 2-фениламинопиримидина с формулой CH₂ SO₃ H.

Исследования в культуре клеток больных ХМЛ, показали, что иматиниб подавляет рост Ph-позитивных клеток, почти не действуя на Ph-негативные клетки.

Это первый препарат патогенетического действия в терапии ХМЛ, поскольку он является ингибитором ABL-тирозин-киназы.

Механизм блокирующего активность ABL-тирозин-киназы действия иматиниба сводится к встраиванию молекулы препарата в то место в молекуле ABL-тирозин-киназы, куда обычно встраивается АТФ, так называемый АТФ-карман. Встраивание иматиниба в АТФ-карман блокирует возможность связывания тирозин-киназы с АТФ и тем самым прекращает фосфорилирование белка, продуцируемого BCR/ABL геном. Это приводит к блоку сигнала пролиферации в содержащих ген BCR/ABL клетках, в результате чего они подвергаются апоптозу.

При лечении иматинибом гематологическая ремиссия достигается в хронической стадии болезни у 90–95% больных, у всех полная; у 70% больных в стадии акселерации, у половины полная и у 30% при бластном кризе, у половины с возвратом в хроническую стадию болезни.

При назначении иматиниба больным, которые ранее получали терапию интерфероном альфа в течение 12 мес без цитогенетического ответа или не переносили интерферон альфа, большой цитогенетический ответ достигается у 55% больных в хронической стадии, 25% — в стадии акселерации и 16% при бластном кризе.

У ранее нелеченных больных в хронической стадии полная гематологическая ремиссия достигается в 97%, большой цитогенетический ответ в хронической стадии через 6 мес в 60% случаев, а через 12 — в 80%, у 40% — полная цитогенетическая ремиссия. Через полтора года лечения большой цитогенетический ответ достигается у 87% больных, полная цитогенетическая ремиссия — у 76%. Эти данные показывают, что при терапии иматинибом большинство больных ХМЛ имеют шанс прожить 10 лет.

Было проведено международное рандомизированное сравнительное исследование эффективности иматиниба и комбинации интерферона альфа с малыми дозами цитарабина у ранее нелеченных больных в хронической стадии ХМЛ. В него были включены около 1200 больных. Это исследование показало, что частота полной гематологической ремиссии, большого цитогенетического ответа и полной цитогенетической ремиссии в группе больных, получавших иматиниб, достоверно выше, чем в группе получавших интерферон альфа и цитарабин. Полная гематологическая ремиссия у получавших иматиниб достигнута в 97%, интерферон альфа и цитарабин — в 69%, большой цитогенетический ответ получен и сохранился в течение полутора лет у 87% больных, получавших иматиниб и лишь у 35% получавших интерферон альфа и цитарабин, а полная цитогенетическая ремиссия — у 76% леченных иматинибом и всего у 14% леченных интерфероном альфа и цитарабином, р<0,001).

Таким образом, очевидно, что иматиниб превосходит по эффективности все когда-либо применявшиеся средства терапии ХМЛ и должен стать препаратом безусловного выбора с самого начала заболевания.

Имеются данные о том, что при лечении иматинибом больных с развернутой клинической картиной и с фиброзом костного мозга, который нередко развивается при длительном течении ХМЛ, у многих больных признаки фиброза уменьшаются или полностью исчезают.

При применении в хронической стадии заболевания более высоких доз иматиниба — по 400 мг 2 раза в сутки — в течение первых 3 мес терапии большой цитогенетический ответ был получен у 86% больных, полная цитогенетическая ремиссия — у 59%, через 6 мес полные цитогенетические ремиссии были достигнуты у 81% больных, при этом у 19% не было обнаружено BCR/ABL-транскрипта при исследовании с помощью полимеразной цепной реакции.

В настоящее время изучается эффективность комбинаций иматиниба с другими препаратами.

При применении комбинации иматиниба и интерферона альфа в хронической стадии ХМЛ для лечения больных, которые ранее получали интерферон альфа и не продемонстрировали цитогенетического ответа, почти у половины больных была получена полная цитогенетическая ремиссия.

Комбинация иматиниба со стандартными дозами цитарабина (100 мг/м² 2 раза в сутки) показала быструю редукцию BCR/ABL-позитивного клона, однако вызывала выраженную миелосупрессию и у 30% больных — оппортунистические инфекции. В то же время сочетание иматиниба с малыми дозами цитарабина (10–20 мг/м²/сут) обладает значительно меньшей гематологической токсичностью с развитием инфекций только у 7% больных и достижением у всех больных полной гематологической ремиссии после 3 нед терапии. К 9 мес лечения большой цитогенетический ответ был получен у 90% больных и полный — у 80%.

В стадии акселерации при дозах иматиниба 400 мг/сут и 600 мг/сут с равной частотой достигаются гематологические ремиссии (в среднем у 28% больных), но большой цитогенетический ответ и полная цитогенетическая ремиссия — чаще при дозе 600 мг: большой цитогенетический ответ у 16%, получавших 400 мг и 24% — 600 мг, полная цитогенетическая ремиссия у 9 и 17% соответственно. В результате лечения иматинибом у 24% больных произошел возврат в хроническую стадию заболевания, а у 11,5% — полностью исчезли признаки ХМЛ — явление, никогда ранее не наблюдавшееся в этой стадии болезни.

Примерно у 25% больных после получения ремиссии в стадии акселерации наступает рецидив в течение первых 6 мес. Ожидаемая расчетная выживаемость в течение года для достигших полной гематологической ремиссии в первые 3 мес лечения равна 80%, достигших полной цитогенетической ремиссии — 100%.

При терапии бластного криза гематологическая ремиссия с возвратом картины хронической стадии болезни достигается примерно у 25% больных, у 10–13% больных удается получить большой цитогенетический ответ, а у 5% — полную цитогенетическую ремиссию. Эффект обычно наступает быстро, в течение 1–2 мес, что чрезвычайно важно для этой стадии болезни, сопровождающейся тяжелыми клиническими симптомами. Ожидаемая расчетная выживаемость в течение года для больных, у которых в первые 3 мес терапии был получен гематологический ответ, составляет 75%. Никакие ранее применявшиеся средства не дают подобного эффекта. Однако эффективность иматиниба в этой стадии болезни сохраняется лишь на протяжении 3–6 мес. Не ясно, можно ли добиться с помощью иматиниба продления ремиссии, полученной при бластном кризе с помощью других цитостатических средств.

Иматиниб выпускается в капсулах по 100 мг и назначается в хронической стадии по 400 мг/сут (вся доза однократно), в стадии акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут, также однократно. При отсутствии эффекта от дозы 400 мг/сут она должна быть увеличена до 600 мг/сут, а при отсутствии эффекта от дозы 600 мг/сут может быть увеличена до 800 мг/сут (в этом случае дневная доза делится на 2 приема).

Препарат может приниматься до и после приема пищи, доза не зависит от возраста пациента.

Фармакологические исследования не показали влияния массы тела на концентрацию иматиниба в плазме, поэтому указанные дозы препарата назначаются независимо от массы тела больного.

Терапия иматинибом может быть начата при любом уровне лейкоцитов, превышающем норму. Если количество лейкоцитов выше 20·10⁹/л, рекомендуется одновременно назначить аллопуринол до нормализации количества лейкоцитов, хотя тумор-лизис синдром при терапии иматинибом очень редок.

Количество лейкоцитов начинает снижаться уже через 1–2 нед и нормализуется в течение 4–6 нед лечения. Снижение повышенного количества тромбоцитов обычно отстает на 1–2 нед.

При лечении больных в хронической стадии ХМЛ при снижении количества гранулоцитов ниже 1·10⁹/л и/или тромбоцитов ниже 50·10⁹/л рекомендуется сделать перерыв в лечении. Возобновить лечение следует при увеличении количества гранулоцитов до 1,5·10⁹/л и тромбоцитов до 100·10⁹/л.

У больных в стадии акселерации и тем более при бластном кризе лечение должно начинаться и продолжаться и при более низких показателях крови с одновременным проведением заместительной терапии.

Снижение дозы до 300 мг/сут может быть показано только больным с постоянной склонностью к развитию нейтропении и тромбоцитопении с длительными периодами восстановления показателей (более 3–4 нед). Снижение дозы ниже 300 мг в сутки не рекомендуется, т.к. эта доза уже оказывается ниже терапевтической. Во всех случаях миелосупрессии лучше сделать перерыв в лечении, чем снижать дозу иматиниба.

Опыт применения иматиниба еще недостаточно длителен для выводов о возможности излечения или продления жизни больных до соответствующей популяционной. Не ясно, сколько времени больной должен продолжать лечение иматинибом при достижении полной цитогенетической ремиссии. Имеются данные о том, что больные, достигшие полной цитогенетической ремиссии, нередко остаются BCR/ABL-позитивными при исследовании с помощью полимеразной цепной реакции, т.е. у них сохраняется минимальная остаточная болезнь, а следовательно, опасность рецидива, несмотря на то, что достигнута значительная редукция BCR/ABL-позитивного клона и восстановлено поликлональное кроветворение. Иногда чувствительность к препарату снижается с течением времени.

Причинами сохранения BCR/ABL-позитивного клона, т.е. наличия клеток, резистентных к иматинибу, могут быть амплификация гена BCR/ABL или различные точечные мутации в одном из доменов ABL— тирозинкиназы с заменой одной из аминокислот, что приводит к изменению структуры фермента и невозможности связывания с иматинибом.

Недавние исследования с помощью олигонуклеотидных микрочипов показали, что возможна и другая причина резистентности или слабой чувствительности к иматинибу. Исследование экспрессии более 12 тыс. генов при ХМЛ позволило выделить набор из 31 гена, экспрессия которых сочетается с отсутствием полной цитогенетической ремиссии. Часть этих генов связаны с адгезией, пролиферацией и апоптозом. Возможно, в этих случаях активирование сигнального пути пролиферации в клетке происходит не только за счет гена BCR/ABL.

Кроме того, покоящиеся стволовые клетки до вхождения в митотический цикл не могут подвергнуться действию препарата, и клон таких клеток может сохраняться в течение очень длительного времени.

Пока не ясно, исчезнет ли остаточный патологический клон при длительном лечении, сохранится ли его многолетнее персистирование без клинического рецидива или со временем неизбежен рецидив заболевания. Возможность отсутствия рецидива при сохранении небольшого количества патологических клеток кажется реальной потому, что примерно у 20% здоровых людей с помощью полимеразной цепной реакции удается обнаружить небольшое количество клеток — носительниц гена BCR/ABL.

При лечении иматинибом может наблюдаться ряд побочных явлений. Одним из серьезных побочных явлений, отмечаемым более чем у 50% больных, являются отеки: наиболее часто периорбитальные и отеки нижних конечностей, а у 1–2% — генерализованные с признаками отека легких или плеврального или перикардиального выпота. Учитывая это, при отмечаемой больным быстрой прибавке веса или наличии видимых отеков необходимо тщательное исследование и назначение диуретиков, а при значительных отеках — временная отмена препарата.

Метаболизм иматиниба происходит в печени с участием ферментов CYP3A4/5 системы цитохрома P450. При одновременном приеме иматиниба и препаратов, стимулирующих или ингибирующих указанные ферменты, может изменяться концентрация иматиниба в плазме и его терапевтическая активность. При назначении иматиниба следует рекомендовать больному избегать приема других препаратов, а при необходимости их применения — свериться с имеющимися конкретными данными об их возможном влиянии на уровень указанных ферментов. В частности, не рекомендуется сочетать прием иматиниба и парацетамола.

Снижение концентрации иматиниба в плазме в результате стимуляции указанных печеночных ферментов происходит при приеме глюкокортикоидных гормонов, рифампицина, фенобарбитала.

Ингибируют указанные печеночные ферменты и тем самым могут вызвать повышение концентрации иматиниба в плазме итраконазол и кетоконазол, циклоспорин, эритромицин, ранитидин, верапамил.

У ряда больных при приеме препарата натощак может наблюдаться нерезко выраженная тошнота. В таких случаях рекомендуется принимать препарат вместе с пищей, а если тошнота сохраняется и после этого, — разделить дневную дозу препарата на 2 приема.

Иногда при приеме иматиниба появляются судороги в кистях рук, стопах, голенях или бедрах. Причина этого явления не известна, т.к. уровень кальция и магния в сыворотке при этом обычно не изменяется. Тем не менее применение препаратов кальция и магния, как правило, приводит к исчезновению этого симптома. У 20–40% больных в первый месяц приема иматиниба появляются боли в костях или суставах. Причина этого явления также не известна. При резко выраженных болях можно прибегнуть к назначению НПВС. В большинстве случаев через 1–2 мес эти явления самостоятельно проходят.

Изредка при приеме иматиниба появляется кожная сыпь, нерезко выраженная и снимаемая антигистаминными препаратами. У больных с высоким содержанием базофилов в крови иногда развиваются уртикарные высыпания, вызванные высвобождением гистамина из разрушающихся базофилов. Очень редко появляются дескваматозные изменения кожи, которые требуют немедленной отмены препарата.

У некоторых больных отмечается диарея, обычно нерезко выраженная и снимаемая препаратами, уменьшающими моторику кишечника.

Повышение уровня билирубина и трансаминаз наблюдается редко, однако в течение первого месяца терапии следует производить биохимический анализ крови каждые 2 нед, а в последующем при нормальных показателях — каждый месяц. Отмена препарата необходима при 4–5-кратном повышении показателей. Лишь менее чем у 1% больных приходится отменять препарат из-за гепатотоксичности.

Трансплантация стволовых кроветворных клеток

До появления в терапии ХМЛ интерферона альфа и иматиниба ХМЛ оставался фатальным заболеванием, и единственным методом, дающим возможность излечения, была аллоТКМ или аллоТПСК. Поскольку появление указанных препаратов привело к значительному увеличению продолжительности жизни больных, в настоящее время при решении вопроса о целесообразности трансплантации для конкретного больного следует учитывать соотношение прогностических факторов, определяющих успех трансплантации, и факторов, прогнозирующих продолжительность жизни при нетрансплантационных методах терапии.

Наиболее важным прогностическим фактором, определяющим продолжительность жизни без трансплантации, является уровень и скорость получения цитогенетического ответа.

На основании данных Европейской группы по трансплантации, оценившей результаты более 3000 аллогенных трансплантаций при ХМЛ, A. Gratwohl и соавт. в 1998 г. выделили 5 основных факторов, определяющих результаты трансплантации. Каждый фактор оценен в баллах от 0 до 2:

1 — тип донора: HLA — идентичный сиблинг — 0, неродственный или неидентичный донор —1;

2 — стадия заболевания: хроническая стадия — 0, стадия акселерации — 1, бластный криз — 2;

3 — возраст: менее 20 лет — 0, 20–40 лет — 1, более 40 лет — 2;

4 — соотношение пола между донором и реципиентом: донор — женщина, реципиент — мужчина — 1, остальные соотношения — 0;

5 — промежуток времени от диагноза до трансплантации: менее 12 мес — 0, более 12 мес — 1.

Прогноз наиболее благоприятен, если сумма баллов не превышает 1, 5-летняя выживаемость после трансплантации в этом случае составляет 75%.

При сумме баллов, равной 2, 5-летняя выживаемость составляет 65%, при сумме 3 — 50%.

Прогноз значительно ухудшается при сумме баллов 4: 5-летняя выживаемость составляет только 35%, а при сумме баллов 5 и выше — лишь 12%.

Наибольшее значение имеет стадия заболевания, в которой производится трансплантация: при трансплантации от идентичного родственного донора в хронической стадии 5-летняя выживаемость составляет 85%, в стадии акселерации 5-летняя выживаемость составляет менее 20%, а 3-летняя — 40%. При трансплантации в бластном кризе никто из больных не переживает 1 г. после процедуры.

Результаты трансплантации от неродственного донора в целом хуже, чем от донора-сиблинга в связи с более частыми инфекционными осложнениями и более тяжелой РТПХ. По данным американской национальной программы трансплантации, с 1988 по 1996 гг. в США выполнено 7752 трансплантаций при ХМЛ, при этом лишь 23% из них от неродственного донора. У 16% получивших трансплантацию от неродственного донора произошло отторжение трансплантата. Смертность от инфекций составила 28%. Качество жизни у многих больных, перенесших трансплантацию от неродственного донора, хуже, чем у больных, получивших трансплантат от идентичного сиблинга.

Результаты оказались достоверно лучше у больных в возрасте до 35 лет: 5-летняя выживаемость составила 67%, в то время как среди больных старше 35 лет — только 47% (р=0,007).

Частота рецидивов после аллогенной трансплантации в хронической фазе колеблется от 0 до 30%. Риск рецидива еще выше при трансплантации, сделанной не в хронической стадии. По данным уже упоминавшейся программы США, при транспалнтации от неродственного донора в хронической стадии частота рецидивов составляет 5,7%, в стадии акселерации — 25,3%, во второй хронической стадии после бластного криза — 27%, у перенесших трансплантацию при бластном кризе — 56%.

Удаление Т-лимфоцитов из донорского костного мозга или взвеси периферических стволовых клеток резко снижает опасность тяжелой РТПХ, но значительно повышает риск рецидива ХМЛ. По данным американской программы, рецидивы произошли у 16% больных этой группы, получивших трансплантацию от неродственного донора в хронической стадии ХМЛ. Риск рецидива оказался также выше у больных, которым после трансплантации для профилактики реакции “трансплантат против хозяина” вводились циклоспорин и метотрексат, по сравнению с получавшими только циклоспорин.

При развитии рецидива после трансплантации больному вводятся лимфоциты донора, от которого произведена трансплантация, для осуществления эффекта “трансплантат против лейкоза”. Эффект этой процедуры при ХМЛ высок, ремиссии удается получить у большинства пациентов.

В настоящее время ХМЛ является заболеванием, при котором трансплантация выполняется очень широко. Однако лишь небольшая часть среди всех заболевших ХМЛ может быть реально излечена в результате трансплантации.

Анализируя мировой опыт аллогенной трансплантации при ХМЛ, J. Goldman указывает, что не более 50% больных ХМЛ заболевают в возрасте до 55 лет и могут быть подвергнуты аллогенной трансплантации, при этом не более чем у 30% из них имеется совместимый донор-сиблинг.

Аллогенная трансплантация от неродственного HLA-совместимого донора дает приемлемые результаты лишь в группе больных моложе 40 лет, но найти подходящего донора удается приблизительно для половины из них. Поскольку даже в наиболее подходящей для трансплантации группе больных ХМЛ часть пациентов (примерно 10%) погибает от осложнений, а у части (10–20%), успешно перенесших трансплантацию, даже при достижении полного химеризма через некоторое время наступает рецидив заболевания, реально излеченными с помощью трансплантации могут быть не более 65% больных, получивших трансплантат от родственного и 50% — от неродственного донора. На основании приведенных расчетов можно сделать вывод, что из всех заболевших ХМЛ не более чем у 22% может быть выполнена аллогенная трансплантация и не более 18% могут быть излечены с ее помощью.

В настоящее время применяется следующий подход к лечению ХМЛ: больным моложе 45 лет, имеющим HLA-идентичного сиблинга или больным моложе 35 лет, имеющим совместимого неродственного донора, если больной относится к группе хорошего прогноза для исхода трансплантации, должна быть рекомендована трансплантация костного мозга. Для больных этой группы возможность выздоровления в результате трансплантации превышает риск смертности от ее проведения.

Остальным больным следует проводить терапию иматинибом или интерфероном альфа в сочетании с цитарабином в течение 12 мес. Тем, у кого получен цитогенетический ответ, терапию указанными препаратами следует продолжать. Тем, у кого нет цитогенетического ответа и имеется HLA-совместимый родственный или неродственный донор, при возрасте пациента до 40 лет и благоприятных для исхода трансплантации признаках, должна также быть предложена трансплантация. Риск смертности для них выше, чем в предыдущей группе, однако отсутствие цитогенетического ответа после года терапии иматинибом или интерфероном альфа показывает невозможность излечения без трансплантации для этой группы больных.

Всем остальным больным проводится терапия иматинибом и/или интерфероном альфа в сочетании с цитарабином.

Риск трансплантации в стадии акселерации значительно выше, а рецидивы после трансплантации — чаще, чем в хронической стадии ХМЛ. В терминальной стадии трансплантация скорее является актом отчаяния в связи с высоким риском смертности и рецидива.

В стадии акселерации хороший эффект с возвращением всех гематологических показателей к картине хронической стадии болезни помимо иматиниба нередко дает добавление к интерферону альфа антрациклинов, меркаптопурина и метотрексата или проведение курса “3+7". С помощью повторных курсов такой терапии иногда удается продлить стадию акселерации с вполне удовлетворительным состоянием больного до 1–1,5 лет.

Лечение терминальной стадии при отсутствии иматиниба проводится по программам терапии острых лейкозов — при лимфобластном варианте по программам терапии ОЛЛ, при миелобластном — по программам терапии ОНЛЛ. Эту терапию можно проводить совместно с иматинибом или назначать иматиниб для сохранения полученной ремиссии. Уже имеется сообщение о транспалантации после успешной терапии иматинибом в стадии бластного криза с исчезновением Ph—позитивного клона, а также о восстановлении полной гематологической ремиссии и получении большого цитогенетического ответа в результате терапии иматинибом рецидива ХМЛ после аутологичной трансплантации.

В настоящее время изучается эффективность ряда препаратов для возможной их комбинации с иматинибом или для лечения больных, оказавшихся резистентными к иматинибу. Изучаются аналоги нуклеозидов — троксицитабин и клофарабин, препарат из группы растительных алкалоидов гомохаррингтонин, уменьшающий гиперметилирование, децитабин, ингибиторы фарнезил-трансферазы, активный при остром промиелоцитарном лейкозе мышьяка триоксид, интерфероны пролонгированного действия (PEG-интерфероны) и другие препараты.

Гиперэозинофильный синдром

Гиперэозинофильный синдром — редкое заболевание, характеризующееся лейкоцитозом, постоянным преобладанием эозинофилов среди форменных элементов крови и костного мозга и повреждением внутренних органов, в первую очередь сердца и легких.

Заболевание чаще всего возникает между 30 и 50 годами, хотя известны случаи его развития в 5-летнем и 80-летнем возрасте. Среди заболевших 92% составляют мужчины.

Впервые сообщения о больных с большой постоянной эозинофилией, не обусловленной глистной инвазией или аллергическими заболеваниями, появились более 80 лет назад. Первое описание поражения сердца у больного с эозинофилией — диффузной инфильтрации эндокарда и перикарда эозинофилами и развитие фиброзного пристеночного эндокардита с летальным исходом, было сделано W. Loeffler в 1936 г. Он также описал поражения легких, сопровождающиеся эозинофилией. В части случаев это были преходящие эозинофильные инфильтраты с характерной клинической картиной — кашель с выделением мокроты, часто желтого цвета, субфебрильная температура, легкое недомогание. Обычно все симптомы, включая рентгенологические, быстро проходили самостоятельно или при назначении антигистаминных препаратов. В других случаях поражения легких носили упорный прогрессирующий характер с развитием межальвеолярного фиброза. В этих случаях прижизненно или на аутопсии нередко обнаруживался и эндокардит. Кроме того, имеется описание большой эозинофилии при системном васкулите, напоминающем узелковый периартериит. Эти случаи обозначались как эозинофильный коллагеноз, однако, некоторые из них заканчивались картиной острого лейкоза. Очевидно, что во многих наблюдениях речь шла об одном и том же заболевании, описываемом под разными названиями.

Термин “гиперэозинофильный синдром” впервые введен W. Hardy и R. Anderson в 1968 г. для обозначения длительной эозинофилии с инфильтрацией эозинофилами внутренних органов. В 1975 г. М. Chusid и соавт. установили критерии этого синдрома, которые используются до настоящего времени: наличие в крови более 1,5·10⁹/л эозинофилов в течение не менее 6 мес, отсутствие других заболеваний, которыми можно объяснить эозинофилию, инфильтрация органов и тканей эозинофилами.

Наиболее часто поражается сердце. Пристеночный эндокардит захватывает стенки и клапаны сердца, постепенно развивается фиброз с кардиомегалией и застойной сердечной недостаточностью, которая является исходом заболевания у 50–75% больных. Поражение клапанов сердца с формированием их недостаточности приводит к регургитации крови и образованию тромбов, которые иногда становятся причиной эмболии мозговых сосудов. У 50–60% больных развиваются поражения легких с кашлем и астмоидными хрипами. Более чем у 70% пациентов поражается кожа в виде уртикарной сыпи или инфильтратов. Иногда развиваются инфильтраты в желудке или кишечнике, в печени, реже — в почках и на склерах.

При исследовании крови обнаруживается лейкоцитоз, в большинстве случаев от 10·10⁹/л до 30·10⁹/л, лишь у отдельных больных достигающий 50–100·10⁹/л. Эозинофилы составляют от 30 до 70–80% среди форменных элементов крови. Большинство эозинофилов имеют морфологию нормальных зрелых клеток, иногда обнаруживаются отдельные эозинофильные миелоциты и метамиелоциты. В некоторых эозинофилах отмечается гипогранулярность и вакуолизация цитоплазмы, иногда гипер— или гипосегментация ядер. Остальные форменные элементы крови обычно имеют нормальную морфологию, лишь у отдельных больных обнаруживаются нерезко выраженные признаки дисгрануло— или дисэритропоэза.

Костный мозг гиперклеточный, от 25 до 75% элементов гемопоэза составляют эозинофилы разной степени зрелости. В костном мозге и в инфильтрированных эозинофилами тканях обычно обнаруживаются кристаллы Шарко-Лейдена — белковые бипирамидальные шестиугольные кристаллы лизофосфолипазы, фермента, продуцируемого эозинофилами и участвующего в подавлении процесса воспаления. Лизофосфолипаза выделяется в окружающие ткани при разрушении эозинофилов.

При эозинофилиях любого генеза обнаруживается повышенное содержание интерлейкина 5 (ИЛ–5). У человека он продуцируется CD4+, CD8-популяцией Т-лимфоцитов после их контакта с антигеном. У больных с гиперэозинофильным синдромом Т-лимфоциты продуцируют значительно больше этого интерлейкина, чем соответствующие Т-лимфоциты здоровых людей. ИЛ–5 стимулирует продукцию и активацию эозинофилов.

Гранулы эозинофилов содержат ряд белковых веществ, которые выделяются в окружающую среду при активации эозинофилов и позволяют им осуществить свою функцию защиты организма от определенных паразитов, в частности, гельминтов. Главные из этих веществ — это белок МВР (major basic protein), который плотно связывается с оболочкой паразита и повреждает ее и кроме того способствует привлечению нейтрофилов к поврежденному месту. Эозинофильные гранулы содержат также так называемые эозинофильные катионные протеины (ECP), основная функция которых — нейтрализация гепарина, что увеличивает тромбообразование. Кроме того, эозинофилы содержат эозинофильные пероксидазы. Общая активность эозинофильных пероксидаз в расчете на клетку в 2,5 раза выше, чем активность миелопероксидазы нейтрофилов. Пероксидазы являются источником кислородных радикалов и перекисей, которые убивают бактерии, грибы, вирусы, различных паразитов, гельминты и клетки опухоли. При постоянном увеличении образования и концентрации этих веществ в крови они становятся причиной повреждения внутренних органов и тканей.

При поражении сердца заболевание, как правило, носит фатальный характер. Однако при длительной, в течение года, терапии кортикостероидными гормонами в дозах 1 мг/кг/сут или через день и гидроксикарбамидом в дозах, необходимых для сохранения нормального количества лейкоцитов, 5-летняя выживаемость составляет 70%. У многих больных при такой терапии удается предотвратить прогрессирование поражения сердца и развитие недостаточности кровообращения.

Природа заболевания начала выясняться лишь в самое последнее время. В классификации ВОЗ 2001 г. указывается, что в тех случаях, когда удается доказать клональную природу миелопролиферации и исключить те заболевания, при которых бывает эозинофилия (лимфогранулематоз, острый лейкоз, хронический миелолейкоз, миелодиспластические синдромы, Т-клеточные лимфомы), следует ставить диагноз хронического эозинофильного лейкоза. В тех же случаях, когда исключен реактивный характер эозинофилии (паразитарные инфекции, аллергические заболевания) и нет доказательств клональной природы заболевания, следует ставить диагноз гиперэозинофильного синдрома.

В настоящее время появились работы, указывающие, что имеющиеся изменения генома клетки с реаранжировкой определенных генов при гиперэозинофильном синдроме не всегда удается обнаружить при стандартном цитогенетическом исследовании.

В марте 2003 г. опубликована работа американских авторов, которые исследовали 16 больных с гиперэозинофильным синдромом. У одного пациента обнаружена транслокация t(1;4) (q44;q12), один имел комплексные хромосомные аберрации без вовлечения хромосом 1 и 4, у остальных 14 больных был нормальный кариотип. Анализ ДНК с использованием метода FISH показал, что у больного с t(1;4) (q44;q12) и у 8 больных с нормальным кариотипом имеются одинаковые молекулярные изменения — образование на длинном плече хромосомы 4 химерного гена FIP1L1/PDGFRα.

Ген PDGFRα (ген альфа рецептора ростового фактора, продуцируемого тромбоцитами, platelet-derived growth factor receptor альфа) расположен на длинном плече хромосомы 4 в районе 4q12.

Ген FIP1 впервые обнаружен у дрожжей, где он выполняет важную для их жизнедеятельности функцию. Человеческий аналогичный по структуре ген в настоящее время детально не изучен. Поскольку он по своей структуре напоминает ген FIP1, его назвали FIP1L1 (FIP1 like 1).

Авторы работы показали, что соединение первого экзона гена FIP1L1 с геном PDGFRα приводит к активации тирозин-киназного домена гена PDGFRα. Значение образования химерного гена и активации PDGFRα-тирозин-киназы в качестве ключевого события при гиперэозинофильном синдроме подтверждается положительными результатами терапии иматинибом всех больных, у которых был обнаружен химерный ген. Как известно, иматиниб блокирует гиперфосфорилирование тирозина, возникающее при образовании слитных генов BCR/ABL при ХМЛ, слитных генов с участием гена PDGFRβ (ген бета рецептора продуцируемого тромбоцитами ростового фактора) при хроническом миеломоноцитарном лейкозе и некоторых других. Более того, было показано, что у больного, у которого через некоторое время, несмотря на продолжающуюся терапию иматинибом развился рецидив заболевания, произошла мутация гена PDGFRα с заменой одной аминокислоты в районе, где происходит связывание с АТФ, аналогично тому, как это бывает при развитии резистентности к иматинибу у больных ХМЛ.

Полученные данные позволяют считать, что гиперэозинофильный синдром является хроническим миелопролиферативным заболеванием, возникающим в результате мутаций, ведущих к изменениям в геноме гемопоэтической клетки, так же, как это происходит при других миелопролиферативных болезнях.

Блокирование фосфорилирования тирозина при гиперэозинофильном синдроме происходит с помощью меньших доз иматиниба, чем при ХМЛ. Эффект достигается при ежедневном приеме 100 мг препарата. В то же время при развитии резистентности к иматинибу преодолеть ее едва ли удастся путем увеличения дозы препарата, поскольку культура мутировавших клеток оказалась более чем в 1000 раз резистентнее к иматинибу, чем исходная клеточная линия данного больного.

Возможно, в этих случаях, особенно при наличии родственного совместимого донора показана ТСК клеток.

Истинная полицитемия

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) — клоновое неопластическое миелопролиферативное заболевание, возникающее в результате поражения стволовой кроветворной клетки и характеризующееся преимущественной пролиферацией эритропоэтического ростка кроветворения с увеличенным образованием эритроцитов и независимостью эритропоэза от физиологических механизмов его регуляции. Одновременно почти всегда, хотя и в меньшей степени, оказывается увеличенной продукция лейкоцитов и тромбоцитов.

Эпидемиология, патогенез

Заболеваемость истинной полицитемией (ИП) значительно колеблется в разных областях земного шара — от 0,2 на 100 тыс. населения в год в Японии до 0,8–1 на 100 тыс. в Европе и Северной Америке и до 1,3 в Австралии. Среди заболевших имеется некоторое преобладание мужчин. ИП — заболевание людей пожилого возраста, средний возраст заболевших — 60 лет, но имеются случаи заболевания в молодом и даже детском возрасте.

Этиология заболевания неизвестна. По всей вероятности, ионизирующая радиация может играть роль провоцирующего фактора, поскольку у японцев, перенесших атомную бомбардировку, частота заболевания значительно выше, чем у остальных жителей Японии. Имеет значение генетическая предрасположенность, о чем свидетельствуют случаи заболевания у кровных родственников. У родственников больных ИП повышена заболеваемость и другими миелопролиферативными болезнями — ОНЛЛ, идиопатическим миелофиброзом.

Патогенез заболевания остается до сих пор не расшифрованным. Рядом исследований показано, что при ИП эритроидные предшественники обладают повышенной чувствительностью к эритропоэтину и ряду других ростовых факторов — ГМ-КСФ, ИЛ–3, ИЛ–6, инсулиноподобному ростовому фактору. До сих пор не обнаружено молекулярных изменений, которые могли бы объяснить причину этой гиперчувствительности.

Недавно был открыт специфический гемопоэтический рецептор, который относится к семейству uPAR мембранных клеточных рецепторов. Он гиперэкспрессирован на гранулоцитах больных ИП и поэтому был назван PRV–1 геном (polycythemia rubra vera —1). На гранулоцитах здоровых людей, так же, как больных другими миелопролиферативными заболеваниями, и на гранулоцитах пациентов со вторичными эритроцитозами PRV–1 не обнаруживается.

Клиническое течение, лабораторные данные, прогноз

Диагноз ИП должен быть заподозрен при повышении уровня гемоглобина крови более 185 г/л для мужчин и 165 г/л для женщин. В этих случаях при ИП обнаруживается увеличение массы циркулирующих эритроцитов не менее чем на 25%. Как правило, при ИП одновременно оказывается увеличенным количество лейкоцитов до 10–12·10⁹/л и тромбоцитов более 400·10⁹/л. Отмечается значительное увеличение содержания щелочной фосфатазы в нейтрофилах. Всегда в той или иной степени, часто значительно, повышен уровень витамина В₁₂ в сыворотке.

Исследование костного мозга в большинстве случаев обнаруживает его гиперклеточность с пролиферацией трех ростков кроветворения (панмиелоз), преимущественно эритроидного и мегакариоцитарного, хотя может быть пролиферация эритроидного и лишь одного из остальных двух ростков миелопоэза или гиперплазия лишь эритроидного ростка.

Уже в начале заболевания, особенно у больных с гипертромбоцитозом в костномозговом пунктате нередко обнаруживается увеличение количества ретикулиновых волокон, которое продолжает увеличиваться по мере течения болезни с постепенным развитием миелофиброза в поздних стадиях ИП.

У большинства больных с ИП при физикальном или инструментальном обследовании обнаруживается небольшое увеличение размеров селезенки, которое является важным дифференциально-диагностическим признаком при ИП.

Во всех случаях эритроцитоза должен быть исключен его вторичный характер. Увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов, гиперплазия костного мозга, спленомегалия не характерны для вторичных эритроцитозов, однако лишь на основании отсутствия этих признаков у больного с эритроцитозом трудно отвергнуть начало развития ИП.

Самым надежным методом дифференциального диагноза ИП и вторичных эритроцитозов является исследование уровня эритропоэтина. Для ИП характерно низкое содержание эритропоэтина в сыворотке крови с отсутствием колебаний или очень незначительными его колебаниями при кровопусканиях. Для гипоксических эритроцитозов (при хронических заболеваниях легких, длительном курении с образованием карбоксигемоглобина в крови, ожирении) характерно увеличенное содержание эритропоэтина с дальнейшим его увеличением после кровопускания. Эритроцитозы, связанные с эритропоэтин-синтезирующими опухолями (рак почки, некоторые виды рака печени), характеризуются повышенным содержанием эритропоэтина при отсутствии его изменений после кровопускания.

В клеточной культуре эритроидные элементы от больных ИП растут без добавления эритропоэтина, эритроидные элементы при вторичных эритроцитозах — только после добавления в среду эритропоэтина.

Специфических цитогенетических аномалий при ИП не выявлено, однако не менее чем у 20% пациентов обнаруживаются различные хромосомные аберрации. Наиболее типичными являются делеции (20q-, 13q-) или появление добавочных хромосом (+8, +9). С прогрессированием заболевания частота хромосомных нарушений увеличивается, достигая на последних стадиях болезни при развитии миелофиброза 80–90%. Среди больных, у которых исходом заболевания является развитие МДС или ОНЛЛ, хромосомные аберрации обнаруживаются уже на стадии ИП в 100% случаев.

Клинические симптомы ИП в наибольшей степени связаны с увеличением массы циркулирующих эритроцитов (плетора), в меньшей, по крайней мере в начале заболевания, — с увеличенной пролиферацией гранулоцитов и тромбоцитов.

Увеличение массы циркулирующих эритроцитов приводит к увеличению вязкости крови, замедлению кровотока и образованию тромбов в мелких сосудах, повышению сосудистого периферического сопротивления. С этим связаны жалобы на головные боли, шум в ушах, головокружение. Одновременное увеличение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов повышает опасность блокады капилляров и артериол смешанными клеточными агрегатами. Часто возникают преходящие нарушения церебрального кровообращения, но высока также частота тромбозов и кровоизлияний. Примерно у 25% больных первыми проявлениями заболевания являются венозные тромбозы, инфаркт миокарда или церебральные нарушения. Существует прямая корреляция между показателями гематокрита и частотой развития церебральных осложнений.

Уникальной особенностью заболевания является одновременная склонность к развитию тромбозов и кровоизлияний (нередко в результате местного или общего ДВС синдрома). Характерные для ИП микроциркуляторные осложнения чаще всего проявляются клинической картиной эритромелалгии — приступами резких жгучих болей в кончиках пальцев рук или ног с их покраснением или посинением и отеком. Упорная эритромелалгия часто является предвестником тромбоза крупного сосуда.

При осмотре больного бросается в глаза характерная эритроцианотичная окраска кожных покровов на лице и кистях рук, а также слизистых, особенно мягкого неба. Очень характерен кожный зуд, связанный с приемом водных процедур. Причина его не ясна. Антигистаминные препараты неэффективны. В последние годы высказывается концепция связи кожного зуда с повышенным новообразованием мелких сосудов в коже. Она находит подтверждение в значительном уменьшении выраженности этого симптома при лечении интерфероном альфа, который обладает антиангиогенным действием.

У ряда больных уже в начале заболевания отмечается увеличение селезенки, обусловленное депонированием и разрушением форменных элементов крови. Постепенно прогрессирующая миелоидная метаплазия селезенки, которая всегда развивается при ИП с течением времени, еще больше способствует увеличению ее размеров. При спленомегалии примерно у 40% больных обнаруживается увеличение размеров печени. В крови обычно появляются молодые элементы гранулопоэза, как правило, в небольшом количестве. На поздних этапах заболевания в селезенке и костном мозге развивается сначала ретикулиновый, а затем и коллагеновый фиброз.

Замедленное кровообращение при одновременном увеличении в крови количества гистамина и серотонина, обусловленное повышенным содержанием тромбоцитов, является причиной развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки — нередкого осложнения при ИП. В связи с повышенным количеством лейкоцитов и их постоянным разрушением часто отмечается нарушение обмена мочевой кислоты с картиной нефролитиаза или подагры.

ИП обычно развивается медленно. Первая, малосимптомная стадия болезни, часто не сопровождающаяся жалобами и диагностируемая по анализу крови и костного мозга, может продолжаться 3–5 лет.

Развернутая эритремическая стадия с жалобами, связанными с плеторой и нарушениями микроциркуляции, без лечения может закончиться смертью от кровоизлияния в головной мозг или инфаркта миокарда в течение нескольких месяцев, но при правильном и систематическом лечении ее длительность может составлять 10 лет и более.

В дальнейшем развивается миелоидная метаплазия селезенки, которую нередко на протяжении 2–3 лет удается контролировать современными лечебными средствами. Заключительной стадией болезни является развитие миелофиброза, который постепенно подавляет клеточную продукцию костного мозга, особенно продукцию эритроидных элементов с постепенной нормализацией уровня гемоглобина и числа эритроцитов, а затем и с развитием анемии. Одновременно в эритроидном ростке в большинстве случаев появляются признаки дисэритропоэза — диссоциация в созревании ядра и цитоплазмы, изменение формы и величины эритроцитов. Изменения гранулоцитарного ростка характеризуются вначале увеличением количества лейкоцитов и молодых элементов гранулопоэза в крови, но постепенно может развиваться лейкопения.

Увеличение размеров селезенки и печени в этой стадии может быть очень значительным.

Быстрое увеличение размеров селезенки, нарастающий лейкоцитоз с выраженным сдвигом формулы влево, развитие анемии и тромбоцитопении, как и упорной лейкопении, нарастание признаков дисплазии в любом из ростков кроветворения часто предшествуют одному из возможных исходов эритремии — развитию острого лейкоза.

Частота развития острого лейкоза при ИП составляет 1,5–3% у больных, леченных кровопусканиями, возрастает до 10% среди получавших лечение радиоактивным фосфором и до 13,5% у леченных хлорамбуцилом.

Лечение

Лечение эритремии зависит от стадии, клинико-гематологических проявлений болезни и возраста больного.

При преобладании жалоб и симптомов, обусловленных плеторой, при гематокрите выше 55% и содержании гемоглобина более 180 г/л, особенно при незначительном увеличении количества лейкоцитов и тромбоцитов показаны кровопускания. Они делаются 2–3 раза в неделю, каждый раз удаляется по 500 мл крови. Для профилактики тромботических осложнений назначается дезагрегантная терапия — ацетилсалициловая кислота, дипиридамол и др. Больным старше 65–70 лет и лицам, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями, рекомендуется удалять по 350 мл крови не чаще 1 раза в неделю в связи с опасностью тромботических осложнений.

Кровопускания могут быть заменены эритроцитаферезом. Однократно удаляется 1000–1500 мл эритроконцентрата, плазма при этом возвращается, а удаленный объем эритроцитов замещается физиологическим раствором. Обычно бывает достаточно 2–3 процедур с интервалом в 5–7 дней. Эритроцитаферез хорошо переносится, а нормализация показателей красной крови сохраняется обычно не менее 1 года.

Задачей кровопусканий и эритроцитафереза является снижение уровня гемоглобина до 140–150 г/л и гематокрита до 45%, поскольку при этих показателях нормализуется вязкость крови. Необходимость достижения этих показателей определяет длительность эксфузионной терапии.

Следует иметь в виду, что возникающий в результате эксфузионной терапии дефицит железа хорошо переносится и не требует терапии препаратами железа, поскольку прием этих препаратов уменьшает продолжительность достигнутого эффекта.

Алкилирующие препараты — бусульфан, имифос, циклофосфамид, хлорамбуцил, в настоящее время в терапии ИП практически не применяются в связи с их выраженным лейкозогенным эффектом при этом заболевании.

В настоящее время методом выбора в терапии ИП стал интерферон альфа. Препарат назначается по 3 МЕ ежедневно или через день. При хорошей переносимости лечение проводится длительно, месяцами и годами. Перерывы делаются при снижении количества лейкоцитов до 1·10⁹/л и/или тромбоцитов до 50·M10⁹/л, лечение возобновляется при восстановлении показателей.

У большинства больных, отвечающих на лечение, полная ремиссия достигается к концу первого года терапии, после чего лечение продолжается в поддерживающих дозах — 2–3 МЕ 3 раза в неделю. Кроме основного лечебного эффекта терапия интерфероном альфа помогает ликвидировать кожный зуд, который не удается уменьшить другими лечебными препаратами. Уменьшение зуда наступает очень часто, но лишь при длительной терапии интерфероном альфа.

Показано снижение экспрессии рецептора PRV–1 при длительном лечении интерфероном альфа.

При плохой переносимости интерферона альфа, недостаточном эффекте и больным старше 70 лет, у которых нередко при таком лечении развиваются психические осложнения, рекомендуется терапия гидроксикарбамидом. Для индукции ремиссии препарат назначается в дозе 30 мг/кг/сут. По мере снижения количества эритроцитов и уровня гемоглобина дозу уменьшают до 15 мг/кг/сут. Одновременно с показателями красной крови обычно уменьшается и количество лейкоцитов и тромбоцитов. При нормализации показателей назначается поддерживающая доза — 500–1000 мг (1–2 капс.) в сутки.

У молодых пациентов применение гидроксикарбамида не рекомендуется в связи с его лейкозогенным эффектом, который реализуется спустя длительное время. Среди больных, леченных только гидроксикарбамидом и прослеженных в течение менее 5 лет, частота развития острого лейкоза составляет 1–3%, среди больных, прослеженных 5–10 лет, — 6%, при длительности наблюдения более 10 лет ОНЛЛ отмечаются у 10–12% больных и достигают частоты 15% к 15–16 годам наблюдения.

Для снижения количества тромбоцитов применяется анагрелид — избирательный ингибитор тромбоцитопоэза.

Анагрелид нарушает созревание мегакариоцитов, что ведет к уменьшению образования тромбоцитов и значительному снижению их агрегационной способности. Препарат назначается по 1–2 мг 4 раза в сутки. Снижение количества тромбоцитов до нормального уровня наступает в течение 2–4 нед терапии.

Побочные эффекты при лечении анагрелидом (головные боли, чувство пульсации в голове, тахикардия, диарея) обычно постепенно смягчаются и при продолжении терапии прекращаются через 2–4 нед.

Лечение следует проводить постоянно, т.к. при его прекращении начинается быстрое увеличение количества тромбоцитов.

Для профилактики сосудистых осложнений больным ИП рекомендуется постоянный прием небольших доз ацетилсалициловой кислоты (50–80 мг/сут). В больших рандомизированных исследованиях показана безопасность и в то же время эффективность малых доз ацетилсалициловой кислоты в предотвращении сосудистых осложнений.

При резко выраженной эритромелалгии однократный прием 500 мг ацетилсалициловой кислоты нередко уменьшает боль, а затем полностью ее снимает в течение 2–3 дней.

Для профилактики подагры и образования уратовых камней в почках, отложения уратов в ушных раковинах рекомендуется постоянный профилактический прием аллопуринола — 100–300 мг/сут. Доза увеличивается до 400–600 мг/сут при проведении цитостатической терапии.

При развитии анемии в поздней стадии заболевания показано сочетанное лечение интерфероном альфа в указанных выше дозах и эпоэтином бета по 5000 МЕ ежедневно или через день.

В случаях развития анемии или тромбоцитопении, обусловленной гиперспленизмом, показана спленэктомия.

Молодым больным, имеющим HLA-совместимого сиблинга, должна быть рекомендована АллоТПСК.

Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия) — хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся постоянной повышенной пролиферацией мегакариоцитов, результатом которой является стабильно увеличенное количество тромбоцитов, превышающее 600 х 10⁹/л. В мазке крови всегда обнаруживается анизоцитоз тромбоцитов с одновременным присутствием в крови мелких и гигантских пластинок. Одновременно с тромбоцитозом иногда отмечается и очень незначительное увеличение количества лейкоцитов при всегда нормальном количестве эритроцитов и уровне гемоглобина. Заболевание впервые описано в 1934 г. E. Epstain и A. Goedel, которые обратили внимание на сочетание у пациента высокого тромбоцитоза и повторных кровотечений.

Эпидемиология, диагноз, патогенез

Истинная частота эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) не известна, хотя очевидно, что это одно из редких миелопролиферативных заболеваний. Считается, что она встречается не более чем в 1–2 случаях на 100 тыс. населения в год и ее частота в 4 раза меньше, чем частота ИП.

Наибольшее количество заболевших регистрируется между 50 и 60 годами, но имеется некоторый пик заболеваемости и около 30 лет. В отдельных случаях ЭТ встречается в молодом и даже детском возрасте. Известны случаи ЭТ у кровных родственников в нескольких поколениях.

В зрелом возрасте мужчины и женщины заболевают с равной частотой, среди молодых отмечается некоторое преобладание женщин.

В большинстве случаев ЭТ является клоновым заболеванием с поражением на уровне стволовой кроветворной клетки, что доказано обнаружением одного типа глюкозо–6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, тромбоцитах и гранулоцитах у больных женщин-мулаток, гетерозиготных по типу этого фермента. Описаны, однако, случаи ЭТ с поликлональным гемопоэзом. По всей вероятности, в настоящее время к ЭТ относят группу разнородных по патогенезу заболеваний. Недавно показано, что уровень экспрессии определенных генов тромбоцитарных гликопротеинов у здоровых лиц и больных ЭТ различен и может служить тестом для отличия моно— и поликлонального кроветворения при заболеваниях с увеличенным количеством тромбоцитов.

В культуральной среде, содержащей сыворотку крови, мегакариоциты при ЭТ растут без добавления тромбопоэтина, в средах без сыворотки демонстрируют тромбопоэтиновую зависимость при гиперчувствительности к тромбопоэтину (TPO) и близкому к нему фактору роста и развития мегакариоцитов (MGDF). Показано, что мегакариоциты при ЭТ в 50 раз более чувствительны к MGDF, чем мегакариоциты здоровых людей.

Тромбопоэтиновый рецептор (с-mpl) при ЭТ обычно не изменен.

Специфические изменения кариотипа при ЭТ отсутствуют. У 5–10% больных обнаруживаются те же хромосомные аберрации, которые встречаются при истинной полицитемии — del 13q, трисомия 8 и 9, изредка del 5q. До настоящего времени не установлено генов, изменения которых можно было бы связать с во�